Nanoparticules (rouge) dans lysosomes (vert) © M. Bourdenx / IMN

Ces dernières années, de nombreuses preuves suggèrent que le dysfonctionnement des lysosomes à l'intérieur des neurones peut contribuer à la maladie de Parkinson, maladie neurodégénérative qui touche environ 150 000 personnes actuellement en France.
Que sont ces lysosomes ? Tout être vivant, animal ou végétal, est constitué de cellules, comprenant de nombreux éléments comme le noyau portant l'information génétique, l'ADN. Un de ces composants ou organites est chargé de digérer, dégrader des molécules et de micro-organismes indésirables dans le cytoplasme, c'est-à-dire à l'intérieur de la cellule. C'est le lysosome. Il s'agit d'une petite structure sphérique de 0,2 à 0,5 microns, découverte en 1949 par le biochimiste belge Christian de Duve, et qui lui a notamment valu le prix Nobel de médecine en 1974, avec deux autres chercheurs.

Lorsque la fonction de ces lysosomes est perturbée dans les neurones, par exemple en raison de mutations génétiques, les déchets s’accumulent dans les cellules nerveuses. On peut voir le lysosome comme un camion poubelle qui récupèrent les déchets de la cellule et les dégradent, explique le neuroscientifique Benjamin Dehay, chercheur Inserm à l’Institut des maladies neurodégénératives (IMN, unité CNRS, Inserm et université de Bordeaux). "Dans le cas de la maladie de Parkinson, le camion n’arrive plus, soit à dégrader le contenu (le broyeur ne marche plus) soit l’entrée dans le camion ne fonctionne plus." Cette accumulation de déchets entraîne des lésions nerveuses et la mort de la cellule. Il existe de nombreuses maladies, souvent rares, causées par un dysfonctionnement des lysosomes ou d'une de leurs protéines digestives.

Corriger le pH des lysosomes

Restaurer le fonctionnement des lysosomes pourrait donc être une piste thérapeutique prometteuse, qu'ont suivie des chercheurs de l’IMN et de l’Institut des sciences moléculaires (ISM, unité CNRSCentre national de la recherche scientifique , Bordeaux INP et université de Bordeaux). Pour cela, ils ont utilisé des nanoparticules acidifiantes composées de polymères biodégradables (au nom barbare de poly(DL-lactide-co-glycolide) ou PLGA) et contenant des neurotoxines ou un agent lysomotropique tel que la chloroquine (médicament). Ces derniers sont capables de corriger le pH anormalement élevé des lysosomes  Ensuite il ne reste plus aux chercheurs qu'à importer efficacement ces nanoparticules dans les neurones pour restaurer la dysfonction lysosomale.

Ils ont démontré que c'était possible dans des modèles cellulaires de la maladie de Parkinson, et également dans un modèle génétique de myopathie liée au chromosome X. Ces travaux, qui ont fait récemment l'objet d'une publication dans la revue internationale Autophagy, ont été possibles grâce à la collaboration entre des chimistes, l’équipe de Mireille Blanchard-Desce, directrice de recherche CNRS de l’ISM, et des neurobiologistes, projet dirigé par Benjamin Dehay, chargé de recherche InsermInstitut national de la santé et de la recherche médicale de l’IMNInstitut des maladies neurodégénératives .

Cette approche innovante démontre, pour la première fois dans des contextes pathologiques distincts (Parkinson et myopathie), que la seule restauration de la physiologie du lysosomepourrait être d'intérêt thérapeutique pour les pathologies associées à des dysfonctions lysosomales. Et ceci en utilisant une stratégie ciblée vers le lysosome et sans intervention de la machinerie cellulaire (donc pas de production de protéines et épuisement de la cellule) et sans modification génétique, explique Benjamin Dehay.