Activation du système de dégradation lysosomale dans les oligodendrocytes* © Marie-Laure Arotçarena

Les maladies neurodégénératives sont, comme leur nom l’indique, des pathologies liées à la mort de neurones. Pour les synucléinopathies, telle la maladie de Parkinson, c’est l’accumulation d’une protéine appelée α-synucléine sous forme agrégée et pathologique dans les neurones qui joue un rôle important dans la mort de ceux-ci. Des chercheurs de l’Institut des maladies neurodégénératives (IMN – unité CNRS, université de Bordeaux) ont étudié comment booster le système de dégradation de la cellule, appelé autophagie. Leurs résultats ont démontré une stratégie efficace pour éliminer ces agrégats nocifs et ils ont été publiés récemment dans la revue internationale JCI Insight.

Les scientifiques se sont d’abord intéressés à l’activation de l’autophagie dans la maladie de Parkinson, la forme de synucléinopathie la plus répandue, pour laquelle l’accumulation d’α-synucléine est localisée au sein des neurones. Pour cela, ils ont utilisé le gène TFEB pour activer ce processus, à travers une approche de thérapie génique dans un modèle animal de la maladie de Parkinson.

Plus précisément, TFEB permet « d’augmenter le nombre de lysosomes, organites cellulaires qui retraitent les déchets de la cellule, explique Benjamin Dehay, chercheur Inserm à l’IMN ayant dirigé cette étude. Lorsque les individus vieillissent ou dans ces pathologies, les lysosomes ne fonctionnent plus correctement et l’α-synucléine peut s’accumuler, favorisant son agrégation. La surexpression de TFEB permet à la cellule de générer de nouveaux lysosomes pour retraiter les déchets et d’éliminer ainsi la quantité d’agrégats dans les neurones. » L’équipe bordelaise a pu prouver cette année l’efficacité de cette approche sur un troisième modèle animal, confirmant et étendant de précédents résultats publiés sur deux autres modèles de la maladie de Parkinson.

Une stratégie efficace

Pour élargir cette approche à d’autres synucléinopathies, les chercheurs ont ensuite testé l’utilisation d’une surexpression de TFEB pour une autre maladie. Ils se sont intéressés à l’atrophie multisystématisée, la seconde synucléinopathie la plus répandue, pour laquelle l’accumulation d’α-synucléine se fait au sein de cellules protectrices de neurones, appelées oligodendrocytes. En ciblant spécifiquement soit les oligodendrocytes, soit les neurones dans un modèle animal, les scientifiques ont constaté pour la première fois que cette stratégie thérapeutique fonctionne uniquement lorsque TFEB est exprimé dans les oligodendrocytes, c’est-à-dire où les agrégats sont présents. Ils ont ainsi établi qu’un ciblage spécifique dans les neurones pour la maladie de Parkinson et dans les oligodendrocytes pour l’atrophie multisystématisée s’avère être une stratégie efficace pour empêcher la mort des neurones dans ces pathologies.

Ainsi, les scientifiques ont pu montrer pour la première fois l’intérêt de jouer sur la dégradation de l’α-synucléine par l’intermédiaire de la protéine TFEB et de cibler spécifiquement les cellules où elle s’agrège comme piste thérapeutique intéressante pour ces maladies neurodégénératives. L’étape suivante sera de poursuivre cette stratégie de recherche translationnelle vers des thérapies adaptées selon le contexte de la maladie et en parallèle d’identifier de petites molécules/drogues mimant l’effet de TFEB.

*Légende photo : Activation du système de dégradation lysosomale dans les oligodendrocytes, cellules protectrices des neurones, luttant contre l’accumulation de l’α-synucléine dans la substance noire de souris modèle de l'atrophie multisystématisée. Rouge : TFEB / Bleu : Lamp2 (lysosome) / Gris : lc3 (autophagosome).